风湿性疾病胸部表现

目录 

第一章 系统性硬化症和混合性结缔组织病的肺部表现 1 

系统性硬化症（ systemic sclerosis，SSc）是一种以广泛胶原沉积为特征的罕见病。尽管皮肤受累最常见并决定了疾病的分型，但 SSc患者死亡通常由间质性肺病（ interstitial lung dis ease， ILD）或肺动脉高压（ pulmonary hypertension，PH）所致的呼吸系统损害导致。 40%的患者临床出现 ILD，20%的患者出现 PH。环磷酰胺或吗替麦考酚酯可以延缓疾病进展，利妥昔单抗和肺移植仅适用于难治性病例。 

第二章 系统性红斑狼疮与抗磷脂抗体综合征 24 

系统性红斑狼疮（ systemic lupus erythematosus，SLE）是一种系统性炎症性疾病，其特征是具有抗核抗体，以及多器官系统受累。肺部表现常见，包括胸膜炎、急性狼疮性肺炎、慢性间质性肺病、肺泡出血、肺萎缩综合征、气道疾病、肺动脉高压和肺栓塞。抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）是一种系统性自身免疫性疾病，多种诱发血栓因素相互作用，诱发动脉和静脉血栓形成。最常见的肺部表现为肺栓塞和肺动脉高压。本综述重点介绍SLE和APS相关肺部疾病的临床表现、诊断和治疗。 

第三章 干燥综合征的肺部表现 39 

干燥综合征（ Sj.gren syndrome，SS）是一种进行性自身免疫性疾病，以眼睛和口腔干燥为特征，泪腺和唾液腺存在慢性淋巴细胞浸润。腺体外炎症导致全身性表现，其中肺部累积较常见。以呼吸道症状、影像学异常或肺功能异常为表现的肺部受累，研究显示患病率为 9%～ 22%。SS相关的最常见的肺部疾病是气道病变和间质性肺病。 SS肺部受累的治疗建议尚缺少具有循证依据的指南。 

第四章 类风湿关节炎的胸部表现 56 

类风湿关节炎（ rheumatoid arthritis，RA）的肺部病变较常见，可影响胸部的任何解剖腔室。 RA最常见的胸腔内表现包括间质性肺病、气道疾病、胸膜疾病、类风湿肺结节和药物诱导的肺毒性。胸腔受累的 RA患者常表现为非特异性呼吸道症状，部分无明显临床症状。因此，临床医生在评估任何一位 RA患者时，特别是存在已知危险因素的患者，应常规考虑肺部疾病。 RA相关肺部疾病的最佳筛查、诊断和治疗策略仍不确定，是目前研究的重点。 

第五章 多肌炎和皮肌炎的间质性肺病 76 

特发性炎性肌病（ idiopathic in.ammatory myopathy，IIM）包括多肌炎（ polymyositis，PM）和皮肌炎（ der matomyositis，DM），是一种自身免疫性结缔组织病，具有不同程度的肌肉炎症和全身受累表现。 ILD是IIM的常见并发症，并与死亡率增加相关。许多 PM/DM患者具有肌炎特异性和肌炎相关抗体（ myositis-speci.c and myositis-associated an tibody，MSA/MAA），可导致不同的临床表型。在这些 MSA中，抗氨酰 tRNA抗体和抗黑色素瘤分化因子 5（melanoma di.erentiation factor 5，MDA5）抗体阳性合并 ILD发生率较高。皮质类固醇是治疗 ILD的主要方法，通常联合免疫抑制治疗是实现疾病控制的必要条件。 

第六章 抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎在呼吸系统诊治方面的研究进展 91 

抗体相关性血管炎包括3种小血管炎综合征：肉芽肿性多血管炎（ granulomatosis with polyangiitis， GPA）、显微镜下多血管炎（ microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosin ophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。本章概述了 GPA和 MPA的主要气管、支气管和肺实质疾病表现及其管理，以及 EGPA治疗的最新进展。这 3种综合征的临床管理有类似的理念：①关注如何避免使用糖皮质激素；②关注日益增多的生物制剂治疗。本章总结了支持这些理念的随机对照试验、大型队列研究结果，以及正在进行的研究项目。 

第七章 IgG4相关疾病 104 

免疫球蛋白 G4（immunoglobulin G4，IgG4）相关疾病（ IgG4-RD）可引起几乎任何器官的纤维炎症损伤，导致器官功能障碍及不可逆性损伤。除常累及唾液腺、泪腺和（或）胰腺外， IgG4-RD还经常影响胸部。胸部表现包括肺结节和肺实变、胸膜增厚、肾炎和淋巴结病。鉴于目前缺乏足够敏感性或特异性的独立诊断试验，故需要仔细的临床病理相关诊断。肺部病灶活检有助于区分 IgG4-RD和常见的模拟病。糖皮质激素和（或）协助糖皮质激素减量的免疫抑制剂共同组成了治疗的基石。 

第八章 强直性脊柱炎、炎症性肠病和复发性多软骨炎的胸部表现 123 

强直性脊柱炎、炎症性肠病（in.ammatory bowel disease，IBD）和复发性多软骨炎是免疫介导的炎症性疾病，可累及肺、心脏和胸壁。强直性脊柱炎与前胸壁疼痛、限制性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、肺尖纤维化、自发性气胸、心脏瓣膜和传导系统异常及大动脉炎有关。 IBD患者可发生坏死性肺结节，可被误诊为恶性肿瘤或感染。至少半数复发性多软骨炎患者可出现大气道病变，复发性多软骨炎可以模仿哮喘。治疗这些炎症性疾病的药物可引起肺部并发症如感染、肺炎，以及少见的浆膜炎。 

第九章 具有自身免疫特征的间质性肺炎 136 

欧洲呼吸学会 /美国胸科学会未分化结缔组织病相关间质性肺病特别工作组（ European Respiratory Society/American Thoracic Society Task Force on Undi.erentiated Forms of Connective Tissue Disease-associated Interstitial Lung Disease）提出了具有自身免疫特征的间质性肺炎的研究分类，这为将来统一描述这类患者迈出了一步。研究者提出了不同的命名法和分类方案，这种分类提供了统一的命名法和标准，促进了跨学科参与和研究。部分患者将进展为某种明确的结缔组织病，需要长期监测。本章综述了具有自身免疫特征的间质性肺炎的队列研究，以及关于表型的知识，并提供了未来相关研究的见解。 

第十章 结缔组织病相关间质性肺病的评估和治疗 145 

间质性肺病在结缔组织病患者中很常见，是发病率和死亡率的重要影响因素。必须始终谨慎排查感染和药物毒性导致的肺部间质性影像学表现。虽然很少有对照试验支持，但免疫抑制仍是主要的治疗方法之一。当决定开始治疗时，应评估以确定疾病严重程度、进展情况。患者可能同时有胸外疾病活动，因此多学科协助至关重要，需要包括支持性和非药物学的管理策略。 

第十一章 结缔组织病患者的肺移植 172 

结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一种可进展为终末期间质性肺病和肺动脉高压的自身免疫性疾病。某些器官系统功能障碍被认为会影响 CTD肺移植患者的生存率。本章讨论了目前的证据，表明 CTD患者的临床结果与因特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病而接受肺移植患者的结果相似。更大规模的研究集中于食管运动障碍的管理及强化自身抗体脱敏策略，可能会使更多的 CTD患者肺移植获得批准。 

第十二章 结缔组织病胸部影像学表现 193 

影像学特别是计算机断层扫描（ computed tomography，CT）是描述、管理和随访结缔组织病（connective tissue disease，CTD）相关弥漫性肺病患者的关键。CT的主要作用是通过确定肺损伤的主要模式来帮助指导治疗。此外，针对肺部疾病的长期随访、急性症状的评估、并发症的监测均具有重要作用。诊断通常采用临床和血清学标准，但以肺部疾病为主要特征时， CT在诊断中具有重要作用。本章描述了 CT在 CTD相关肺疾病患者中的作用。 

第十三章 风湿性疾病肺部病理 206 

风湿性疾病肺部表现的病理特征是组织学异质性，同时与其他肺部疾病重叠。肺部所有的解剖间隔都非常纤薄，因此病理形态随着累及肺部主要区域的不同而发生变化。此外，损伤的组织学模式并不是风湿性疾病所特有的，与特发性疾病或其他疾病相关的肺疾病相似。本章描述了间质性肺病、气道病变、胸膜病变及血管病变的模式，讨论了特定风湿性疾病的组织病理学表现，包括影响肺的主要血管炎和 IgG4相关疾病。 

第十四章 自身免疫生物标志物、抗体和肺纤维化患者的免疫评估 220 

本章综述了自身免疫相关实验室和临床生物标志物的相关现状，并强调了肺纤维化疾病患者的免疫相关评估的重要内容。

第一章 系统性硬化症和混合性结缔组织病的肺部表现 

　　Apostolos Perelas，MDa，Andrea V. Arrossi，MDb，Kristin B. Highland，MD，MSCRa， * 

　　关键词： 

　　系统性硬化症；硬皮病；间质性肺病；肺动脉高压；混合性结缔组织病 

　　关键点： 

　　系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）和混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）的肺部并发症是导致发病和死亡的主要原因。 

　　大多数肺部表现在SSc和MCTD中均有报道，肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）和间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是最常见的两种肺部并发症。 

　　早期检测可能有助于改善ILD和PH的预后。 

　　抑制免疫炎症是ILD治疗的基石，包括吗替麦考酚酯、环磷酰胺治疗，对于快速进展的或难治性患者可考虑利妥昔单抗治疗。 

　　越来越多的证据显示了抗纤维化治疗的作用。 

　　一、系统性硬化症 

　　1. 引言 

　　系统性硬化症（SSc）也称硬皮病，是一种多系统受累的结缔组织病，具有较高的发病率和死亡率。1752年，意大利的Curzio博士首次将其描述为一种“把皮肤变成木头”的疾病1。SSc是一种相对罕见的疾病[患病率为（0.5～2）/10 000]2，其特征是一种医疗需求未被满足的罕见病，常常无特异性临床症状（手指肿胀、瘙痒、肌痛、疲乏、衰弱），因此专科转诊延迟是常态3。 

　　SSc最常受累的器官是皮肤，但是皮肤受累很少导致患者死亡4， 5。消化道受累也很常见，特别是食管，大多数患者报告有一定程度的反流症状，但这很少危及生命4， 5。相比之下，自使用血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制剂有效治疗SSc肾危象以来，肺部疾病已成为致残、致死的主要原因6。 

　　2013年，欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）和美国风湿病学会对SSc的诊断进行了修订（表1-1）7。该标准通过增加SSc相关自身抗体及重要血管改变的临床表现，如雷诺现象、毛细血管扩张、甲襞微血管异常和（或）动脉型肺动脉高压，提高了敏感性和特异性7。SSc分为3种类型：局限性皮肤型SSc（limited cutaneous SSc，lcSSc）被描述为肘部和膝关节远端的皮肤硬化，可能累及面部和颈部；弥漫性皮肤型SSc（diffuse cutaneous SSc，dcSSc）还可累及膝和肘的近端皮肤；无皮肤硬化的SSc（SSc siné scleroderma，ssSSc）无皮肤增厚，但存在内脏器官受累和血清学异常。虽然掌指关节近端手指皮肤增厚被认为足以确定诊断，但在很大一部分患者中没有这一表现7，因此仔细的体格检查和全面的实验室检查是很重要的。 

　　表1-1 美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟系统性硬化症分类标准 

　　注：总分大于9分可诊断为SSc。 

　　引自：van den Hoogen F，Khanna D，Fransen J，et al. 2013 Classification Criteria for Systemic Sclerosis：An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis Rheum. 2013；65（11）：2737-2747.* 

　　尽管呼吸系统任何组分均可受影响，但间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）和肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）仍是SSc最常见的肺部表现（表1-2）。所有的肺部表现在不同亚型SSc中均可出现，某些表现在特定亚型中更为常见。 

　　表1-2 系统性硬化症的肺部表现 

　　2. 病理生理学 

　　SSc的特征是对损伤的异常反应导致纤维化，最终导致器官功能障碍8。从SSc患者中分离出来的成纤维细胞具有结构性活化的肌成纤维细胞表型，其特征是α-平滑肌肌动蛋白的表达和胶原蛋白的过度产生9。这是肺泡上皮细胞损伤、内皮功能障碍、免疫细胞激活、促纤维化细胞因子和自身抗体产生、有利于胶原积累的基质代谢紊乱等因素之间复杂作用的结果8， 9。 

　　内皮功能障碍可导致雷诺现象、指溃疡、毛细血管扩张、动脉型肺动脉高压和SSc肾危象，可能是抗内皮细胞抗体和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平升高导致的结果。除了血管收缩外，内皮素水平的增加还会刺激成纤维细胞增殖和分化成肌成纤维细胞9，并导致炎症细胞的募集10， 11。 

　　Th2细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-4和IL-5对成纤维细胞具有趋化作用，促进胶原沉积，并使巨噬细胞向促纤维化的M2表型极化9。除T淋巴细胞外，B淋巴细胞也在SSc中起重要作用；它们可产生针对内皮细胞、原纤维蛋白-1、心磷脂、金属蛋白酶和成纤维细胞的抗体8， 9， 11，并且是转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β和IL-6这两种重要的促纤维化蛋白的主要来源8， 11。TGF-β也可由成纤维细胞产生，并受SSc中氧化应激增加的刺激。TGF-β对成纤维细胞的激活至关重要，其水平与胶原沉积的程度相关9。在早期疾病患者中IL-6水平升高，与皮肤受累程度相关8， 12，在ILD患者中IL-6水平升高13，似乎可以预测死亡率。IL-6通过促进成纤维细胞产生胶原蛋白和促进M2型巨噬细胞的生成促进纤维化14， 15。 

　　3. 间质性肺病 

　　（1）流行病学 

　　高达90%的SSc患者在胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）16-19或尸检时发现ILD20，但是仅30%～40%的患者发展为有临床意义的ILD21。由于ACE抑制剂的应用和大剂量皮质类固醇治疗的减少，ILD成为SSc最常见的疾病特异性死亡原因，其所致死亡人数约占SSc死亡人数的30%6。尽管在疾病诊断和管理方面取得了进展，但这些患者的预后仍然很差，中位生存期为5～8年22。ILD通常发生在第一个非雷诺症状出现后的5～7年，一旦发病，常常在疾病早期就伴随肺功能的大幅下降。因此，依据既往参与过临床试验患者的经验23，专家建议在这段时间内要频繁地筛查ILD。 

　　有2项前瞻性研究探索了筛查ILD以促进早期诊断及治疗的可行性。Suliman及其同事17对在苏黎世大学随访的102例SSc患者进行了CT及肺功能检查，63%的患者存在ILD征象，然而，仅37.5%的患者用力肺活量百分比[FVC（%）]低于预测值的80%。在奥斯陆大学进行的一项类似研究中，Hoffman-Vold及其同事24证实64.6%的SSc患者存在ILD，但仅有34.0%的患者肺活量测定异常。两位研究者推断，肺活量测定不足以对SSc-ILD进行早期诊断，应考虑进行CT筛查。考虑到“正常”值范围广泛，肺活量测定缺乏敏感性和特异性很容易解释，并且它可能受到不累及肺实质病变的影响，如皮肤增厚导致胸部扩张受限或肌病导致肌无力。 

　　（2）组织病理学和影像学特征 

　　与其他结缔组织病相比，在高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）上发现的实质病变在SSc中似乎更为常见，且更显著25。最常见的表现为好发于肺基底段及后段的磨玻璃影25-27（图1-1）。其他表现包括肺外周的网格影及实变影，明显的蜂窝状影少见25（图1-2）。扩张或充满液体的食管也提示SSc的潜在诊断（图1-2）。这些影像学征象反映了病理表现的情况。虽然存在多种组织学类型，但非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）似乎是最常见的，且纤维化型NSIP比细胞型NSIP更为常见28（图1-3）。普通型间质性肺炎（UIP）在少数病例中被报道29。其他组织学类型包括机化性肺炎、淋巴细胞增殖型，罕见情况下可见非坏死性肉芽肿和误吸的征象28（图1-4）。符合PH的表现可以见于同时存在PH和ILD的患者（图1-5）。 

　　图1-1 胸部CT显示符合NSIP表现的磨玻璃影 

　　图1-2 胸部CT显示UIP影像特征并伴有食管扩张 

　　图1-3 NSIP，肺实质弥漫性均匀浸润，保留肺结构[苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色，原始放大倍数×2]。嵌图：慢性弥漫性淋巴浆细胞浸润累及肺泡间质（HE染色，原始放大倍数×20） 

　　图1-4 显微照相显示的SSc具有误吸特征的慢性毛细支气管炎，可见小叶中心慢性炎症（箭头）（HE染色，原始放大倍数×3）。嵌图：显示局灶植物性物质和透明变性的吸入物（HE染色，原始放大倍数×20） 

　　图1-5 患PH的SSc患者可见动脉壁明显增厚（HE染色，原始放大倍数×10）。嵌图： Movat五色染色突显内膜纤维增生（星号）和由内部（箭头）和外部（长箭）弹力层分割的被膜介质（Movat染色，原始放大倍数×20） 

　　（3）间质性肺病的预测因素 

　　ILD发生的危险因素见表1-3。与SSc-ILD相关的人口统计学特征包括男性、非裔美国人和dcSSc变体19， 30， 31。有甲襞毛细血管异常、指溃疡、超声心动图筛查有PH证据的患者，也应怀疑ILD19， 20， 30， 31。抗Scl-70抗体的存在增加了SSc-ILD发生的风险（高达60%～80%的患者），而抗着丝点抗体则具有保护作用21。 

　　表1-3 SSc相关间质性肺病的预测因素

装　　帧：圆脊精装