生物医用心血管材料及器械

《生物医用心血管材料及器械》为“生物材料科学与工程丛书”之一。心血管疾病是一种严重威胁人类健康的疾病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前*先进、完善的治疗手段，全世界每年死于心血管疾病的人数仍居各种死因首位。在众多治疗手段中，血管支架和瓣膜植入术均为临床普遍开展的治疗手段之一。经过数十年的发展，已经设计和制备了各种材料和类型的血管支架和瓣膜及产品，并对其进行了大量的实验研究和临床评价，发展出一大批支架和瓣膜相关材料及产品的基础理论研究成果和实践应用关键技术。研究心血管材料和器械的制备技术及其生物相容性、血液相容性、力学性能、生物可吸收性等性能，具有非常重要的研究意义和临床价值。

目录
总序
前言
第一篇 心脏瓣膜研究进展及前沿
第1章 心脏瓣膜概论 3
1.1 心脏瓣膜的功能和结构 3
1.1.1 心脏瓣膜与血液循环系统 3
1.1.2 心脏瓣膜的结构和组成 5
1.1.3 心脏瓣膜病简介 10
1.1.4 心脏瓣膜病的治疗 12
1.2 人工心脏瓣膜置换手术方式 12
1.2.1 开胸手术置换 13
1.2.2 介入手术置换 13
1.3 人工心脏瓣膜种类介绍 13
1.3.1 机械瓣膜 14
1.3.2 生物瓣膜 18
1.3.3 合成高分子瓣膜 23
1.3.4 组织工程瓣膜 23
参考文献 24
第2章 介入生物瓣膜 27
2.1 介入生物瓣膜的优势和应用前景 27
2.2 介入生物瓣膜材料失效的机理 27
2.2.1 钙化 27
2.2.2 内皮化困难 28
2.2.3 血栓原性 29
2.2.4 结构性退化 29
2.3 介入生物瓣膜材料的改性方法与原理 29
2.3.1 本体改性 30
2.3.2 表面修饰 31
2.4 介入生物瓣膜材料的测试评价方法 31
2.4.1 材料结构表征 31
2.4.2 生物瓣膜钙化性能表征 31
2.4.3 生物瓣膜血栓原性表征 32
2.4.4 生物瓣膜内皮化性能表征 32
2.4.5 生物瓣膜组分稳定性表征 32
2.4.6 生物瓣膜免疫反应表征 33
2.4.7 生物瓣膜力学性能表征 33
2.4.8 相关评价标准 33
2.5 介入生物瓣膜的前沿研究方向 33
2.5.1 可预装干燥瓣膜研究 33
2.5.2 抗钙化研究 35
2.5.3 抗凝血研究 38
2.5.4 促内皮化研究 39
2.5.5 低免疫原性改性研究 39
2.5.6 防瓣周漏研究 40
参考文献 40
第3章 合成高分子瓣膜 45
3.1 合成高分子瓣膜的发展需求 45
3.2 合成高分子瓣膜的材料类别 45
3.2.1 聚硅氧烷 46
3.2.2 聚四氟乙烯及膨体聚四氟乙烯 46
3.2.3 聚氨酯 47
3.2.4 其他类型聚合物 47
3.3 经导管微创介入高分子瓣膜 48
3.4 未来发展总结、展望与挑战 50
参考文献 50
第4章 组织工程瓣膜 53
4.1 脱细胞组织工程瓣膜 53
4.1.1 组织工程瓣膜的定义和种类 53
4.1.2 脱细胞心脏瓣膜 54
4.1.3 组织工程心脏瓣膜的再细胞化 58
4.1.4 组织工程瓣膜的挑战 69
4.2 可降解合成材料组织工程瓣膜 70
4.2.1 用于制备可吸收瓣膜的可降解合成弹性体 72
4.2.2 基于可降解合成弹性体的可吸收瓣膜支架的结构 75
4.2.3 调节基于可降解合成弹性体支架的可吸收瓣膜的力学性能 77
4.3 组织工程瓣膜面临的挑战 80
4.3.1 与患者相关的挑战 81
4.3.2 与细胞生物学相关的挑战 81
4.3.3 与细胞生物力学相关的挑战 82
4.3.4 与组织诱导相关的挑战 83
4.3.5 与瓣膜支架相关的挑战 83
4.3.6 组织再生建模的挑战 84
4.3.7 结论 84
参考文献 85
第5章 未来发展方向 90
第二篇 心血管支架研究进展及前沿
第6章 心血管支架概述 95
6.1 动脉粥样硬化 95
6.1.1 动脉粥样硬化的形成 95
6.1.2 动脉粥样硬化的危险因素 97
6.1.3 动脉粥样硬化的发病机制 98
6.1.4 动脉粥样硬化常见发病部位 99
6.1.5 冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗 100
6.2 心血管支架的发展历程 100
6.2.1 经皮冠状动脉腔内成形术 100
6.2.2 金属裸支架 101
6.2.3 药物洗脱支架 101
6.2.4 生物可吸收支架 102
6.3 小结 103
参考文献 103
第7章 非降解金属基心血管支架 106
7.1 金属裸支架 107
7.1.1 金属支架的力学性能需求 107
7.1.2 金属支架材料的性能要求 107
7.1.3 支架设计的有限元分析 108
7.1.4 金属裸支架小结 111
7.2 药物洗脱支架 112
7.2.1 药物洗脱支架应用背景 112
7.2.2 药物洗脱支架材料选择、涂层及药物选择 116
7.2.3 药物洗脱支架与金属裸支架临床应用比较 120
7.2.4 药物洗脱支架小结 122
参考文献 123
第8章 生物可吸收心血管支架 127
8.1 生物可吸收支架的应用背景 127
8.2 生物可吸收聚合物支架 128
8.2.1 全降解聚合物支架的设计原则与阶段功能 129
8.2.2 生物可吸收聚合物支架制备加工技术、种类及优缺点 130
8.2.3 基于聚乳酸系列材料的血管支架 134
8.2.4 其他生物可吸收聚合物支架 140
8.2.5 3D打印生物可吸收血管支架 141
8.2.6 生物可吸收聚合物支架目前存在的问题 143
8.2.7 聚合物支架发展的难点及未来 145
8.3 生物可吸收金属支架 145
8.3.1 生物可吸收金属支架发展背景 145
8.3.2 生物可吸收金属支架设计准则 146
8.3.3 镁基生物可吸收金属支架：性能、生物安全性及临床试验结果 147
8.3.4 铁基生物可吸收金属支架：性能及动物实验结果 158
8.3.5 锌基生物可吸收金属支架 163
8.3.6 生物可吸收金属支架的挑战和机遇 169
参考文献 169
第9章 心血管支架表面涂层及表面改性技术 178
9.1 血管支架表面改性 178
9.1.1 血管支架表面改性的重要性 178
9.1.2 基于化学接枝方法的支架表面改性 179
9.1.3 层层自组装方法支架表面改性 185
9.1.4 溶胶-凝胶法支架表面改性 186
9.1.5 化学气相沉积法支架表面改性 187
9.1.6 等离子体浸没离子注入支架表面改性 188
9.1.7 等离子体处理支架表面改性 190
9.2 支架涂层的稳定性及测试方法 193
9.2.1 静态测试 193
9.2.2 动态测试 195
9.2.3 黏附测试 196
9.2.4 涂层降解及药物释放测试 196
9.2.5 内皮细胞稳定性测试 197
9.2.6 展望 197
参考文献 198
第10章 功能性心血管支架设计前沿研究 205
10.1 血管支架表面功能化修饰技术概述 205
10.2 多肽或抗体修饰的血管支架 207
10.2.1 多肽仿生涂层血管支架 208
10.2.2 抗体修饰血管支架 211
10.2.3 展望 218
10.3 仿生内皮的血管支架涂层设计 218
10.3.1 内皮、血栓形成和炎症反应 219
10.3.2 血管内皮祖细胞 219
10.3.3 血管内皮祖细胞的捕获 221
10.3.4 展望 227
10.4 一氧化氮释放型血管支架 228
10.4.1 一氧化氮 228
10.4.2 一氧化氮与血管功能 229
10.4.3 局部一氧化氮释放 229
10.4.4 一氧化氮供体支架临床表现 231
10.4.5 展望 232
10.5 基因洗脱血管支架 232
10.5.1 基因治疗 232
10.5.2 基因洗脱支架 233
10.5.3 基因载体类型 234
10.5.4 基因类型及支架介导基因递送系统 237
10.5.5 基因洗脱支架治疗心血管疾病实例 239
10.5.6 展望 240
参考文献 240
第11章 心血管支架发展的方向与挑战 259
关键词索引 261

第一篇 心脏瓣膜研究进展及前沿
　　第1章 心脏瓣膜概论
　　1.1 心脏瓣膜的功能和结构
　　1.1.1 心脏瓣膜与血液循环系统
　　血液循环系统（图1.1）是血液在体内流动的通道，主要由动脉、静脉、血液和心脏组成。血液占成人体重的7%～8%，具有氧气供应、营养输送、废物代谢、提供免疫、调节体液平衡和维持体温等功能。血液的成分为血浆和血细胞，其中血浆约占血液的55%、血细胞约占血液的45%。血浆的主要成分是水、无机盐、蛋白质和葡萄糖，其含有丰富的营养物质；血细胞则分为红细胞、白细胞和血小板三类。心脏不停地跳动为血液在血液循环系统中流动提供了动力，使血液泵入血管流向全身。血液循环系统可以分为体循环和肺循环。体循环开始于左心室，血液从左心室搏出后，流经主动脉及其派生的若干动脉分支，将血液送入相应的器官。动脉再经多次分支，管径逐渐变细，血管数目逐渐增多，*终到达毛细血管，在此处通过细胞间液同组织细胞进行物质交换。血液中的氧和营养物质被组织吸收，而组织中的二氧化碳和其他代谢产物进入血液中，变动脉血为静脉血。此间静脉管径逐渐变粗，数目逐渐减少，直到*后所有静脉均汇集到上腔静脉和下腔静脉，血液即由此回到右心房，从而完成了体循环过程。
　　体循环：左心室→主动脉→全身小动脉→全身毛细血管→全身小静脉→上、下腔静脉→右心房。
　　肺循环自右心室开始。静脉血被右心室搏出，经肺动脉到达肺泡周围的毛细血管网，在此排出二氧化碳，吸收新鲜氧气，变静脉血为动脉血，然后再经肺静脉流回左心房。
　　肺循环：右心室→肺动脉→肺泡周围的毛细血管→肺静脉→左心房。
　　左心房的血再入左心室，又经大循环遍布全身。这样血液通过体循环和肺循环不断地运转，完成了血液循环的重要任务。
　　图1.1 人体血液循环示意图
　　从上面的血液流动过程可以看出，无论是体循环还是肺循环，血液均按一定方向周而复始地流动。心脏收缩时的压力提供了血液单向向前流动的*初动力，但是，心脏在扩张过程中压力会降低，血液有倒流的可能，心脏瓣膜的存在可以避免这一状况的发生。心脏瓣膜位于心脏到血管的出口处，或者心室和心房的交界处，它是附着在心脏或者血管上的一层薄膜状的结缔组织，只能单向开启。
　　心房和心室之间的瓣膜称为房室瓣，心室和动脉之间的瓣膜称为动脉瓣或者半月瓣。
　　心脏是一个同步的双泵系统。在心脏跳动周期开始时，左右两个心房会同时收缩，而左右心室舒张，心房的压力大于心室，房室瓣打开，通过心房的挤压作用和心室的抽吸作用，血液从心房进入心室；接着心室收缩，心房舒张，于是心室内的压力急剧增加，血液被挤出，心室中的血液有两种可能路径，一是重新流回到心房，二是经过主动脉或者肺动脉进行体循环或者肺循环，但是心室中的压力增大使房室瓣关闭，而心室中的压力高于动脉压，从而心室的血液只能进入动脉中；再接着心室和心房都扩张，两者压力都降低，心房的压力减小有利于静脉血回流，心室压力减小有利于心房中的血液流入心室，但是由于心室还与动脉连接，而动脉压力大于舒张期中心室的压力，故而动脉瓣在压力作用下关闭，从而避免动脉血流回入心室中。从上述的心脏中血液循环过程可以看出，在一个心脏跳动周期中，首先是二尖瓣和三尖瓣同时开启和关闭，随后是肺动脉瓣和主动脉瓣同时开启和关闭。
　　血液在心脏中的流动路径如图1.2所示。在心脏的节律跳动过程中，心房和心室均存在收缩和舒张两个阶段，收缩期腔室压力增加，腔室内血液流出压力使瓣膜打开，舒张期腔室压力显著减小，外部压力使瓣膜关闭，从而防止已经流出的血液再次返回原腔室。简单来说，心脏瓣膜是心脏中心房与心室之间，心室与大动脉之间的大门，只能沿着血液流动的方向开启，确保血液沿着一个方向通过心脏，防止血液逆流。
　　图1.2 心脏解剖图及其血流方向
　　1.1.2 心脏瓣膜的结构和组成
　　心脏瓣膜根据位置不同可分为两类（图1.3），分别是房室瓣和动脉瓣（又称半月瓣），其中，左心房和左心室之间的瓣膜由两片瓣叶组成，称为二尖瓣，右心房和右心室之间的瓣膜由三片瓣叶组成，称为三尖瓣；左心室和主动脉之间的瓣膜称为主动脉瓣，右心室和肺动脉之间的瓣膜称为肺动脉瓣，动脉瓣均由三片瓣叶组成。
　　虽然心脏中的四个瓣膜的作用均是保证血液的单向流动，但其结构也存在显著差别，Misfeld等的文章详细报道了四种心脏瓣膜微观和宏观结构的差别[1]。总体来说，二尖瓣和三尖瓣几何结构较为相似，而主动脉瓣和肺动脉瓣几何结构较为相似，它们的大体差别列于表1.1。三尖瓣和二尖瓣皆由强韧的腱索固定在心室的乳头肌上，以免瓣叶被血液在心脏收缩时所产生的强大压力冲断，在心室舒张时，腱索和乳头肌松弛，房室瓣打开，在心室收缩时，腱索和乳头肌张紧，房室瓣关闭。动脉瓣则由三片半月形的瓣叶组成，没有腱索和乳头肌结构。
　　图1.3 房室瓣和动脉瓣解剖图
　　表1.1 四种心脏瓣膜的特征
　　四种心脏瓣膜在外观结构上存在较大差异，但是它们的组成成分和微观结构基本相似。人体心脏瓣膜主要由细胞外基质和瓣膜细胞构成（图1.4），与大部分组织不同的是，瓣膜内部没有毛细血管，细胞外基质提供了瓣膜的力学性能和瓣膜细胞生长的微环境，瓣膜细胞则赋予了瓣膜生物活性以及自我更新和信号转导的能力。
　　心脏瓣膜细胞外基质的组成成分与结缔组织类似，主要由胶原蛋白、弹性蛋白和糖蛋白组成，其中含量*高的组分是胶原蛋白，大约占瓣膜干重的60%，主要决定瓣膜的机械强度[2]。瓣膜中的胶原蛋白主要为Ⅰ型胶原蛋白（74%）和Ⅲ型胶原蛋白（24%），以及少量的Ⅳ型胶原蛋白（2%）[3]。胶原蛋白的力学性能与其微观结构有关，其基本组成单元为原胶原，原胶原由三股肽链通过氢键作用缠绕而成，三条链中两条为α1链，一条为α2链，这两种肽链中均富含甘氨酸和脯氨酸残基。三种肽链中经常有甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸三联交替出现的顺序排列，这种排列有助于肽链通过氢键相互作用形成三螺旋结构，而这种三螺旋结构也可