生命系统的物理建模

菲利普·纳尔逊(Philip Nelson)，美国著名物理学家，宾夕法尼亚大学教授，著有《生物物理学：能量、信息、生命》、《生命系统的物理建模》等广受欢迎的大学及研究生教材。

舒咬根，中国科学院理论物理研究所，曾参与《细胞的物理生物学》、《生物物理学：能量、信息、生命》的翻译和审校。

黎明，中国科学院大学，曾翻译《生物物理学：能量、信息、生命》。

前言：HIV研究的突破得益于学科交叉 1 

I 预备知识 7 

1 病毒动力学 9 

1.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 

1.2 HIV 感染过程建模 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 

1.2.1 生物背景 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 

1.2.2 恰当的图表有利于揭示数据的关键特征 . . . . . . . . . . . . 11 

1.2.3 鉴别系统主因及其主要相互作用是物理建模的第一步 . . . . 12 

1.2.4 数学分析可以预测一系列行为 . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 

1.2.5 大部分模型都必须适用于数据拟合 . . . . . . . . . . . . . . 15 

1.2.6 过约束与过拟合 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 

1.3 有关建模的几句忠告 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 

拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 

习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 

2 物理学与生物学 27 

2.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 

2.2 交叉 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 

2.3 量纲分析 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 

习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 

II 生物学的随机性 33 

3 离散型随机性 35 

3.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 

3.2 随机性事例 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 

i 

生命系统的物理建模 

3.2.1 五个典型例子阐明随机性概念 . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 

3.2.2 随机系统的计算机模拟 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 

3.2.3 生物和生化的随机性例子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 

3.2.4 假象：流行病学中的聚簇 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 

3.3 离散型随机系统的概率分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 

3.3.1 概率分布描述了随机系统的可预测性 . . . . . . . . . . . . . 41 

3.3.2 随机变量是样本空间上的赋值函数 . . . . . . . . . . . . . . 42 

3.3.3 加法规则 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 

3.3.4 减法规则 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 

3.4 条件概率 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 

3.4.1 独立事件与乘法规则 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 

3.4.1.1 婴儿床死亡事件与检察官谬论 . . . . . . . . . . . . 46 

3.4.1.2 几何分布描述首次成功所需的等待时间 . . . . . . 46 

3.4.2 联合分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 

3.4.3 医学检查的恰当解释需要条件概率为前提 . . . . . . . . . . 49 

3.4.4 贝叶斯公式精简了条件概率的计算 . . . . . . . . . . . . . . 51 

3.5 期望和矩 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 

3.5.1 期望表达的是随机变量多次试验的平均值 . . . . . . . . . . 52 

3.5.2 随机变量的方差是其涨落的一种度量 . . . . . . . . . . . . . 54 

3.5.3 平均值的标准误差随样本数的增加而减小 . . . . . . . . . . 56 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 

拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 

习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 

4 实用离散分布介绍 71 

4.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 

4.2 二项式分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 

4.2.1 溶液中取样的过程等同于伯努利试验 . . . . . . . . . . . . . 71 

4.2.2 多次伯努利试验的总和遵循二项式分布 . . . . . . . . . . . . 72 

4.2.3 期望和方差 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 

4.2.4 如何计数细胞内的荧光分子数 . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 

4.2.5 二项式分布的计算机模拟 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 

4.3 泊松分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 

4.3.1 样本数趋于无穷时二项式分布变得简单 . . . . . . . . . . . . 76 

4.3.2 低概率的伯努利试验之和服从泊松分布 . . . . . . . . . . . . 76 

4.3.3 泊松分布的计算机模拟 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 

4.3.4 单离子通道的电导测定 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 

4.3.5 泊松分布的简单卷积运算 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 

4.4 中奖分布及细菌遗传学 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 

4.4.1 理论正确很重要 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 

4.4.2 不可重复的实验数据仍然可能包含重要信息 . . . . . . . . . 83 

ii 

目 录 

4.4.3 抗性产生机制的两个模型 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 

4.4.4 卢里亚–德尔布吕克假说对幸存数的分布做出可检验的预测 . 85 

4.4.5 展望 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 

拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 

习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 

5 连续分布 101 

5.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 

5.2 概率密度函数 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 

5.2.1 连续随机变量概率分布的定义 . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 

5.2.2 三个关键分布：均匀分布、高斯分布和柯西分布 . . . . . . 103 

5.2.3 连续随机变量的联合分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 

5.2.4 前述分布的期望和方差 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 

5.2.5 概率密度函数的变换 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 

5.2.6 特定分布的计算机模拟 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 

5.3 高斯分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 

5.3.1 高斯分布起源于二项式分布的极限情形 . . . . . . . . . . . . 110 

5.3.2 中心极限定理解释高斯分布的普遍性 . . . . . . . . . . . . . 111 

5.3.3 高斯分布的局限性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 

5.4 长尾分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 

拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 

习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 

6 模型选择和参数估计 128 

6.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 

6.2 最大似然 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 

6.2.1 模型好坏的评判 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 

6.2.2 不确定情况下的决策 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 

6.2.3 贝叶斯公式给出新数据更新置信度的自洽方案 . . . . . . . . 131 

6.2.4 计算似然的实用方法 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 

6.3 参数估计 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 

6.3.1 直觉 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 

6.3.2 模型参数的最大可能值可以由有限数据集得出 . . . . . . . . 134 

6.3.3 置信区间给出与当前数据一致的参数范围 . . . . . . . . . . 135 

6.3.4 小结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 

6.4 生物学应用 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 

6.4.1 卢里亚–德尔布吕克实验的似然分析 . . . . . . . . . . . . . . 137 

6.4.2 超分辨率显微镜 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 

6.4.2.1 显微术 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 

iii 

生命系统的物理建模 

6.4.2.2 纳米精度的荧光成像 . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 

6.4.2.3 定位显微镜:PALM/FPALM/STORM . . . . . . . 141 

6.5 最大似然方法可以从数据推断函数关系 . . . . . . . . . . . . . . . . 142 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 

拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 

习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 

7 泊松过程 160 

7.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 

7.2 单分子机器动力学 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 

7.3 随机过程 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 

7.3.1 重温几何分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 

7.3.2 泊松过程可以被定义为重复伯努利试验的连续时间极限 . . . 164 

7.3.2.1 连续等待时间是指数分布的 . . . . . . . . . . . . . 165 

7.3.2.2 计数分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 

7.3.3 泊松过程的有用特性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 

7.3.3.1 稀释特性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 

7.3.3.2 合并特性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 

7.3.3.3 稀释和合并特性的意义 . . . . . . . . . . . . . . . 170 

7.4 更多例子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 

7.4.1 低浓度时酶转化 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 

7.4.2 神经递质释放 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 

7.5 多级过程的卷积 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 

7.5.1 肌球蛋白-V是持续分子马达，步进时间显示出双头特性 . . . 172 

7.5.2 随机度参数能揭示动力学中的子步 . . . . . . . . . . . . . . 175 

7.6 泊松过程的计算机模拟 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 

7.6.1 简单的泊松过程 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 

7.6.2 多事件的泊松过程 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 

III 细胞调控 187 

8 细胞过程的随机性 189 

8.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 

8.2 随机行走 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 

8.2.1 研究现状 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 

8.2.1.1 方向随机的周期性步进 . . . . . . . . . . . . . . . 189 

8.2.1.2 不规则间隔的定向步进 . . . . . . . . . . . . . . . 190 

iv 

目 录 

8.2.2 等待时间和步进方向都随机的布朗运动模型 . . . . . . . . . 190 

8.3 分子群体动力学类似于马尔可夫过程 . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 

8.3.1 生–灭过程描述细胞中化学物质群体数量的波动 . . . . . . . 192 

8.3.2 生–灭过程在连续确定性近似中接近稳定总量水平 . . . . . . 193 

8.3.3 Gillespie算法 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 

8.3.4 稳态的生–灭过程也存在涨落 . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 

8.4 基因表达 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 

8.4.1 活细胞中的mRNA数量可以精确监测 . . . . . . . . . . . . . 197 

8.4.2 转录以阵发式生产mRNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 

8.4.3 展望 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 

8.4.4 远景：蛋白生产中的随机性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 

拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 

习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 

9 负反馈控制 214 

9.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214 

9.2 机械反馈系统及其相图 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 

9.2.1 细胞内稳态问题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 

9.2.2 负反馈可以将系统带入稳态并维持在设定点 . . . . . . . . . 215 

9.3 细胞内的湿件 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 

9.3.1 许多细胞状态变量可以被视为存量 . . . . . . . . . . . . . . 217 

9.3.2 生–灭过程存在负反馈的简单形式 . . . . . . . . . . . . . . . 218 

9.3.3 细胞可以通过变构修饰来控制酶活性 . . . . . . . . . . . . . 218 

9.3.4 转录因子可以控制基因的活性 . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 

9.3.5 人工控制模块可以用在更复杂的生物体 . . . . . . . . . . . . 221 

9.4 分子存量动力学 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 

9.4.1 转录因子通过许多弱相互作用的集体效应黏附到DNA . . . . 223 

9.4.2 两个速率常量控制结合概率 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 

9.4.3 阻遏物结合曲线可由平衡常量和协同参数来描述 . . . . . . 224 

9.4.4 基因调控函数定量描述基因对转录因子的响应 . . . . . . . . 227 

9.4.5 稀释和清除可抵消转录物的生成 . . . . . . . . . . . . . . . 228 

9.5 合成生物学 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 

9.5.1 网络图 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 

9.5.2 负反馈可以稳定分子存量并缓和细胞的随机性 . . . . . . . . 230 

9.5.3 有调控与无调控基因的内稳态的定量比较 . . . . . . . . . . 232 

9.6 天然回路示例：trp 操纵子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 

9.7 系统在恢复到稳定不动点过程中发生过冲 . . . . . . . . . . . . . . 235 

9.7.1 二维相图 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 

9.7.2 恒化器 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238 

9.7.3 展望 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 

v 

生命系统的物理建模 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 

拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 

习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 

10 基因开关 252 

10.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 

10.2 细菌行为 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 

10.2.1 细胞可以感知其内部状态并产生类似开关的响应 . . . . . . 252 

10.2.2 细胞可以感知其外部环境并与内部状态信息进行整合 . . . . 254 

10.2.3 Novick 和 Weiner 在单细胞水平上对诱导的刻画 . . . . . . 254 

10.2.3.1 全有或全无假说 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 

10.2.3.2 Novick-Weiner 实验的定量预测 . . . . . . . . . . . 257 

10.2.3.3 全有或全无假说的直接证据 . . . . . . . . . . . . . 259 

10.2.3.4 小结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 

10.3 正反馈导致双稳态 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 

10.3.1 机械切换装置 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 

10.3.2 电子开关 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 

10.3.2.1 正反馈会导致神经元兴奋 . . . . . . . . . . . . . . 263 

10.3.2.2 锁存电路 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 

10.3.3 二维相图存在分界线 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 

10.4 大肠杆菌中合成切换开关网络 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 

10.4.1 两个相互阻抑基因可以构建切换开关 . . . . . . . . . . . . . 264 

10.4.2 调节分岔可使开关复原 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267 

10.4.3 展望 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 

10.5 天然开关 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 

10.5.1 lac 开关 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 

10.5.2 λ开关 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 

拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278 

习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 

11 细胞振子 289 

11.1 导读 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 

11.2 单细胞也存在昼夜或有丝分裂时钟 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 

11.3 合成的细胞振子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290 

11.3.1 延迟负反馈回路能提供振荡行为 . . . . . . . . . . . . . . . 290 

11.3.2 连环制约的三阻遏物也可以激发振荡 . . . . . . . . . . . . . 290 

11.4 机械时钟及相关装置也存在相图 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291 

11.4.1 负反馈环中添加切换开关可以改善其性能 . . . . . . . . . . 291 

11.4.2 弛豫振子的生物合成 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 

11.5 自然振子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 

vi 

目 录 

11.5.1 蛋白质回路 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 

11.5.2 非洲爪蟾的有丝分裂时钟 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 

总结 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 

拓展 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 

习题 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308 

后记 310 

附 录 313 

A 符号列表 315 

A.1 数学符号 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 

A.2 图形符号 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 

A.2.1 相图 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 

A.2.2 网络图 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 

A.3 命名的量 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 

B 单位和量纲分析 320 

B.1 基本单位 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321 

B.2 量纲和单位 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321 

B.3 无量纲量 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 

B.4 关于图 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 

B.4.1 任意单位 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 

B.5 关于角度 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324 

B.6 量纲分析的丰厚回报 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324 

C 基本常数和常量 326 

致谢 327 

引用说明 330 

参考文献 332 

索引 344

页　　数：192